Как и обещал, выкладываю ответы на вопросы о коронавирусе заданные в этой теме colonelcassad.livejournal.com/5630052.html профессиональному вирусологу с полувековым стажем.

Коронавирус. Ответы на вопросы.

Прежде чем перейти к ответам на вопросы хочу обозначить «рамочные условия» моих ответов.

1. Я частное лицо, выражаю только своё мнение.
2. Мое мнение не есть истина в последней инстанции. Но советую к нему прислушаться. Оно не ангажированно (у меня нет бизнес и других «шкурных» интересов). Я пользуюсь лишь надёжными научными источниками информации и оцениваю эту информацию критически.
3. Я выражаю мнение только относительно медицинских аспектов эпидемии и только смыслов, а не конкретных лиц, высказывающихся на эту тему.
4. Мои прогнозы это лишь сегодняшнее видение наиболее вероятного развития эпидемии, а не прогнозы типа «даю руку на отсечение».

Проф-АФВ 11-2-2020
читать дальше
Сначала о терминалогии.

Коронавирус, вызвавший “Уханьскую эпидемию” вначале имел временное имя 2019-nCoV (novel CoronaVirus 2019 -новый коронавирус 2019). 11 февраля 2020г Генеральный Директор ВОЗ объявил, что теперь этот вирус официально будет называться COVID-19 (CO – corona, VI – virus, D – disease = болезнь, 19 – 2019г). Строго говоря, присвоение названия вирусу это компетенция Международного Комитета по Таксономии Вирусов. Посмотрим как поступит этот комитет. Поскольку текст ниже это не научная статья и не официальный документ и чтобы не прыгать взад-вперед между русской и английской клавиаторой, я не буду пользоваться официальными сокращениями. Для обозначения вируса я буду использовать сокращение УКВ (Уханьский КоронаВирус). Пожалуйста, не путайте с диапазоном радио. А заболевание, которое УКВ вызывает, точнее его наиболее серьезное проявление, я буду называть УП (Уханьская Пневмония). Кстати, последнее тоже отличается от того, как эту болезнь сейчас официально называют в Китае – NCP (Novel Coronаvirus Pneumonia – новая коронавирусная пневмония). Пожалуйста, имейте в виду, что обозначения УКВ и УП только для этого текста. Перехожу к ответам на вопросы. Вопросы привожу недословно, а по смыслу. Начну, пожалуй, с главного и вариаций на эту тему.

В1. Насколько опасна эпидемия УКВ?

Главная опасность – психологическая. Неопределенность всегда вызывает страхи. Эти страхи подкармливаются и умножаются СМИ и социальными сетями. Если анализировать доступные данные с холодной головой, оснований для апокалиптических прогнозов я пока не вижу. Приведу несколько аргументов «за здравие».

1) Эпидемия продолжает оставаться практически региональной, т.е. остаётся в пределах Китая и в основном в провинции Хубэй и г. Ухань (в последнем около 75% всех случаев в Китае). Обнадеживает то, что доля новых случаев в последние дни уменьшается. Случаи вне Китая пока малозначимы. Хотя страхи нагнетаются зловещими заголовки типа «вирус распространился на 30 стран». Реально в большинстве из этих стран по 1-2, до 10 случаев. Все они либо прямой «завоз» из Китая, либо от них заразившиеся. Эти эпидемиологические цепочки относительно легко взять под контроль. В некоторых соседних с Китаем странах случаев больше (десятки), но всё равно такого размера эпидемиологические цепочки вполне контролируемы. Тем более, что в основном это страны с развитыми системами здравохранения.

2) Смертность вне эпицентра эпидемии, т.е. вне провинции Хубэй, колеблется в диапазоне от 0.15% до 0.25%. Это сравнимо с общей смертностью от гриппа во время сезонных эпидемий, когда переболевают десятки миллионов людей. При этом реальная смертность скорее всего ниже, т.к. число неучтенных случаев инфицирования УКВ пока остаётся неизвестным, но они точно есть. Смертность в Ухане (2.8 – 3%) и остальной части провинции Хубэй (2.1-2.2%) существенно выше. Почему так пока загадка. Могу преположить, что вне Уханя количество тяжелых больных относительно невелико и им можно обеспечить адекватную интенсивную терапию, а в Ухане нагрузка на систему интенсивной терапии превышает её возможности. Другое объяснение – в Ухане много вирусоносителей и люди многократно заражаются на ранних стадиях, т.е. получают большую дозу вируса. Ещё одна возможность – из Уханя инфекцию в остальной Китай завозит наиболее мобильная часть населения - относительно молодые, здоровые люди. Их контакты, также, в основном, из этой группы. В результате вирус в меньшей степени распространяется среди наиболее уязвимой части населения. Эти объяснения не взаимоисключающие и не исчерпывающие.

3) Противоэпидемические мероприятия, проводимые в Китае, поражают масштабами. Поражает также, дисциплинированность населения. На мой взгляд миру повезло, что эта эпидемия случилась в Китае. Представьте, чтобы было если бы это случилось в Индии, стране со сравнимым населением, ещё большей скученностью, но с существенно меньшими ресурсами и управляемостью. Я сомневаюсь и в том, что так называемые развитые страны могли бы, столкнувшись с эпидемией такого масштаба, действовать более эффективно.

4) Исторический опыт показывает, что рано или поздно эпидемии и пандемии заканчиваются. Конечно противоэпидемические мероприятия играют в этом важную роль. Но думаю, что ещё более важную роль играет появление и рост «иммуной прослойки» населения, т.е. доля тех, кто приобрел более или менее выраженный иммунитет к возбудителю. Конкретных данных такого рода по УКВ пока нет. Но то, что иммунная прослойка появляется и растет, могу предположить с высокой степенью вероятности.

Но не всё «за здравие», есть и «за упокой». Главное здесь, что пока очень много неизвестных. Их можно перечислять долго. Ниже лишь некоторые основные из них:

Есть ли безсимптомные вирусоносители, т.е. те, для кого заражение вирусов проходит незаметно для них?
Какова их доля среди зараженных?
Насколько они заразны?
Вырабатывается ли у них иммунитет?
Вырабатывается ли иммунитет у тех кто выздоровел?
Насколько выражен и длителен иммунитет против УКВ?
Возможна ли хроническая бессимптомныя инфекция УКВ после клиническиого выздоровления?

Этот список можно было бы продолжать ещё долго... Но уже очевидно, что не имея ответов на эти вопросы, мы «петляем в потёмках». Поэтому, все прогнозы, включая мои, пока, весьма ненадёжны.
Тем не менее, даю прогноз. Основываюсь на некоторых «намеках» в эпидемиологических данных, общих соображениях и профессиональной интуиции - наиболее вероятно, что эта эпидемия существенно не выйдет за границы Китая и начнет утихать в ближайшие месяцы.

В2. Насколько достоверна статистика?

Разобью этот вопрос на два. Есть ли основания предполагать, что китайские власти намеренно уменьшают статистику? На мой взгляд, таких оснований нет. Сомневаюсь, что кто-то, имея дело с абсолютно новым возбудителем, распространяющимся так быстро и в таких масштабах, мог бы собирать статистику лучше. Другой вопрос, насколько эта статистика отображает реальное положение? Очевидно, что по объективным причинам в ней есть пробелы, возможно, весьма существенные. Два основных статистических показателя это количество смертей и количество подтвержденных случаев. Их отношение, в числителе - количестве смертей, а в знаменателе количество случаев, выраженное в %, это показатель смертности от УП. В количестве смертей могут быть лишь небольшие ошибки, но они вряд ли существенны. А вот с количеством подтвержденных случаев есть значительно большая неопределенность. Не ясно, кто и в какой пропорции в это число включен - все ли, у кого обнаружен УКВ, или только те, кто имеет клинические проявления и обратились за медицинской помощью. Очевидно также, что далеко не все УКВ-положительные случаи выявлены. Но сколько таких невыявленных случаев? Никто пока не знает даже приблизительно. Как бы там ни было, эта неопределённость может только увеличить знаменатель. Иными словами, чем больше неучтенных случаев, тем меньше показатель реальной смертности от УКВ/УП.

B3. Можно ли надеяться на то, что будет разработана вакцина, которая поможет справиться с этой эпидемией?

Если коротко, то нет. Постараюсь объяснить почему. Разработка противовирусной вакцины это долгий многостадийный процесс. Его можно ускорить с помощью современных технологий (вакцины на основе рекомбинантных вирусных белков, пептидов, синтетических РНК, ДНК и другие). Предположим, вакцину-кандидат решено делать из вирусного белка, к которому вырабатываются вирус-нейтрализующие антитела. Обычно это основной белок оболочки вируса, как правило, гликозилированный (гликопротеин). Если последовательность нуклеотидов в геноме вируса известна, идентифицировать ген, кодирующий белок оболочки несложно. В случае УКВ это ген S, а кодируемый им белок называется гликопротеин S. Далее на основе знания последовательности нуклеотидов в гене S можно сконструировать различные продукты, потенциально способные вызвать образование вирус-нейтрализующих антител. Это могут быть различные рекомбинантные белки, пептиды, модифицированная информационная РНК, и другие; вариантов много. Такая работа, безусловно, требует высокого профессионализма. Но её способны выполнить во многих лабораторий в разных странах мира, включая Россию. Именно этот фрагмент работы имеется в виду, когда выдаются обещания создать вакцину против УКВ за 2-3 месяца.

Такого типа продукты действительно можно сделать за 2-3 месяца, а то и быстрее. На самом деле этот продукт не является вакциной. Это только кандидат, ему еще предстоит самое трудное и время затратное – успешно пройти доклинические и клинические испытания. Гарантий успеха нет. На любой стадии вакцина-кандидат может быть забракована. Доклинические испытания требуют надёжной лабораторной модели заболевания УП на лабораторных животных. Такой модели пока нет. Наверняка, китайцы и американцы над этим уже работают. У них есть живой, патогенный (болезнетворный) УКВ. Но научных публикаций на эту тему пока нет. В России приступить к этой работе пока невозможно, т.к. нет живого вируса.

Предположим, оптимистический сценарий - доклинические испытания завершились успешно. Но этот результат станет известным через многие месяцы. Далее ещё более сложное – клинические испытания, т.е. испытания на людях-добровольцах. Они состоят из трёх фаз. Первые две фазы не требуют инфицирования живым вирусом. Ключевой является 3-я фаза испытаний. Её цель установить защищает или нет вакцина-кандидат от УКВ и вызваемых им заболеваний. Это предполагает
заражение людей живым УКВ. Но разве можно намерено заражать добровольцев таким опасным вирусом? Ответ очевиден – нет!

Остаётся испытывать вакцину во время реальной эпидемии. Это очень сложно, но возможно. Для этого в очаге эпидемии нужно выявить здоровых дюдей, контактировавших с инфицированными. Половину из них проиммунизировать, а остальным ввести плацебо. Затем наблюдать за заболеваемостью в вакцинированной и не вакцинированной группах. Так уже много лет проводится 3-я фаза испытаний вакцин против вируса Эбола. Что касается УКВ то подобного рода испытания можно будет проводить если эпидемия УКВ не закончится в течение минимум 2-3 лет или если вспышки УКВ инфекции время от времени будут повторятся. Очень не хотелось бы! Как бы там ни было, в свете сказанного, появление эффективной вакцины для борьбы с нынешней эпидемией УКВ ожидать не стоит.

B4. Можно ли надеяться на то, что будет разработано лекарство, которое поможет справиться с этой эпидемией?

Разработка абсолютно нового эффективного лекарственного препарата против УКВ нереальна. Для этого нужно успешно завершить доклинические и клинические испытания, приблизительно такие же как для вакцины (см ответ на В3). Помимо этого, если в случае вакцины уже ясно с чего начать, в случае лекарства перспективные соединения ещё предстоит найти. Это очень большая работа с весьма низким «кпд». По самому оптимистичному сценарию разработка нового препарата займет 5-10 лет. Но ложка дорога к обеду! Остаётся только уповать на везение – вдруг обнаружится, что какой-то из уже существующих лекарственных препаратов (одобренных для применения на людях с другой целью), в большей или меньшей степени эффективен против УКВ. Надежда, прямо скажу, невелика, но пробовать надо.

На основании опубликованных данных наиболее перспективным кажется противовирусный препарат ремдесивир (Remdesivir). Этот препарат был разработан против вируса Эбола, но теоретически, может действовать и на другие РНКовые вирусы. В частности, есть данные о его тормозящем действии на коронавирусы SARS и MERS. Правда нужно заметить, что эффективность ремдесивира против лихорадки Эболы не очень впечатляюща. Препарат всё ещё экспериментальный. В рамках эпидемии УКВ ремдесевир пока применили на одном больном в США. Этому больному стало лучше. Но такого рода единичные наблюдения, без адекватного контроля, крайне ненадежны. 6 февраля в Китае начато клиническое испытание ремдесивира на небольшом числе больных. Нужно ждать результатов.

В последний месяц было сделано несколько заявлений о «чудесных исцелениях» с помощью того или иного известного препарата. В Китае упорно циркулируют слухи о том, что хорошо помогает один из препаратов против ВИЧ (лопинавир + ритонавир, фирменное название Калетра). Основанием для этих слухов является то, что сейчас в Китае проводится клиническое испытание Калетры на 200 пациентах. Начато это испытание 18 января. Можно надеяться, что где-то к концу февраля будут первые результаты.

Есть ещё одна теоретическая возможность лечения – использование иммуноглобулинов из крови выздоровевших. Это имеет смысл если выяснится, что в их крови в достаточно высокой концентрации присутствуют вирус-нейтрализующие антитела. Выздоровевших людей в Китае будут десятки тысяч. Теоретически, из их крови можно получить довольно большое количество УКВ иммуноглобилина для профилактических и терапевтических целей. Вполне вероятно, что над этим в Китае работают. Но в новостях об этом ничего нет. Теоретически возможен и «высокотехнологический» препарат анти-УКВ иммуноглобилина на основе «очеловеченых» моноклональных антител. Но маловероятно, что это будет сделано в приемлимые сроки. Да и цена может быть запредельной.

B5. Почему не заражаются/болеют дети?

Это загадка. По идее должно быть наоборот. Объясняющая гипотеза, первой приходящая в голову – у детей меньшая плотность рецептора для УКВ на клетках верхних и нижних дыхательных путей. Так это или нет я не знаю. Подозреваю, что пока никто не знает. Но эта гипотеза проверяема. Что рано или поздно будет сделано.

B6. Откуда взялся УКВ?

Да сегодня достоверно известно, что вся эпидемия УКВ/УП это результат единичного переноса вируса с какого-то животного на человека. Далее вирус распространялся от человека к человеку. Датировка этого печального события проведена с помощью своего рода «геномных часов». «Тикание» этих часов можно зарегистировать с помощью специального анализа различных геномов УКВ. Этот анализ дал диапазон датировки - между серединой октября и декабрём 2019. Это соответствует эпидемиологическим данным (первый известный случай датирован 8 декабря 2019). Местом, где этот межвидовый перенос вируса произошел, является рынок морепродуктов и всякой дикой живности в Ухане.

От кого люди получили такой «подарок»? Точного ответа на этот вопрос пока нет. Главным подозреваемым до недавнего времени были летучие мыши. Дело в том, что УКВ имеет множество «близких родственников» среди коронавирусов летучих мышей (сходство геномов до 96.4%). Но это сходство всё же недостаточно, чтобы объяснить перенос прямым «скачком» известных коронавирусов летучих мышей на человека.

Есть две возможности: либо «прямой предок» Уханьского вируса у летучих мышей есть, но нам он пока не известен, либо между вирусом летучих мышей и человеком были промежуточные хозяева. Если правилен последний вариант, то коронавирус летучих мышей «перескочил» на какой-то пока неизвестный вид животных, а уже с него на человека. Нельзя исключить, что таких хозяев было несколько. Эти гипотезы проверяемы. Для этого необходимо провести тщательный поиск коронавирусов у животных тех видов, которые продавались на Уханьском рынке. Такие работы ведутся и пару дней назад появилось сенсационное собщение из Китая об обнаружении у муравьеда-панголина коронавируса, геном которого на 99% идентичен геному УКВ. Это весьма интригующая информация. Но геном коронавируса панголин и описание того, из какого материала была выделена вирусная РНК, ещё не опубликованы. Пока это не сделано, судить о достоверности данного сообщения невозможно. Что касается часто упоминаемого «змеиного следа», убедительных научных основания для этого нет. Данное предположение было высказано в первой статье с описанием УКВ. Однако, подтверждающий её анализ геномов УКВ и нескольких видов животных был проведен не корректно. Вскоре, буквально через несколько дней, первичные данные авторов этой статьи были проанализированы экспертами по геномному анализу. Их вывод - змеи (по крайней мере тот вид, который попал под подозрение) к происхождению УКВ отношения не имеют.

B6. Как определяется УКВ и насколько эта диагностика надежна?

Основным методом диагностики инфекции УКВ является так называемая обратно-транскриптазная полимеразная цепная реакция (ОТ-ПЦР). Эта реакция выявляет присутствие вирусной РНК. ОТ-ПЦР для диагностики других РНКовых вирусов используется очень широко (более всего для диагностики ВИЧ или вируса гепатита С). Технически это относительно несложно. Ключевые реагенты для ОТ-ПЦР, так называемые «праймеры» относительно легко «сконструировать». Всё, что для этого нужно, это знание последовательности нуклеотидов в РНК УКВ. Но есть несколько проблем. Первая - чисто техническая. Для корректной постановки реакции необходим положительный контроль – образец, содержащий РНК УКВ. В Китае этого предостаточно, а в большинстве других стран УКВ-положительных образцов нет, по крайней мере в количествах, необходимых для включения в каждый диагностический набор. В продвинутых лабораториях проверить достоверность результата можно с помощью сиквенирования (определения последовательности нуклеотидов) продукта, полученного на выходе ОТ-ПЦР. Но этот способ верификации не подходит для рутинной диагностики. Но можно сделать и искусственный положительный контроль путем синтеза. Проблема положительного контроля решаема, но как конкретно это сделано в России я не знаю.

Вторая проблема более серьезная. В идеальных условиях ОТ-ПЦР способна уловить единичные копии РНК вируса. С реальными образцами – мокротой, мазками из носоглотки и т.д. - всё сложнее. В них вируса может не быть просто потому, что вирус находится в другом месте, скажем в нижних отделах легких. Получить образцы для тестирования из этих мест много сложнее. Для этого необходима или биопсия легких, или, что более реально, так-называемый бронхо-альвеолярный лаваж, который может быть проведен только в стационаре. Появились, хотя пока и не опубликованы, данные из Китая, что иследование мазков и мокроты, по сравнению с бронхо-альвеолярным лаважем, дает до 50% ложно-отрицательных результатов (люди инфицированы, а результат их исследований отрицательный). А ведь именно такие образцы собирают амбулаторно.

Другой подход к диагностике инфекции УКВ это детекция противовирусных антител или вирусных антигенов. Есть масса вариантов как это можно сделать. Но пока никаких опубликованных данных нет. Исходя из общих соображений можно предположить, что с эпидемиологической точки зрения антительный тест будет бесполезен, а детекция антигена, может и пригодится. Это не означает, что антительный тест не нужен. Он необходим для оценки иммуного ответа на УКВ. Здесь самым оптимиститческим сценарием было бы обнаружение четкой корреляции между уровнем антител против какого-то определенного антигена УКВ и защищенностью от этого вируса. Но до этого далеко.

B7. Какие парамететры вируса определяют его опасность?

Для вируса, вызывающего острое заболевание, это контагиозность (заразность) и вирулентность (степень болезнетворности). Для оценки контагиозности используется параметр, называемый «базовое репродуктивное число» или Ro. За этим мудрённым термином скрывается очень простой смысл. Это среднее количество новых зараженных за какой-то период времени (скажем, за 1 день) в пересчете на количество зараженных на начало этого периода. Конкретный пример: вчера было известно о 100 зараженных; сегодня выявлено 150 новых зараженных, которые заразились от этих 100. В этом примере Ro равно 150/100=1,5. Иными словами, на каждого зараженного приходится 1.5 вновь заражённых. Не надо быть Григорием Либерманом чтобы понять, что если Ro больше 1, то эпидемия будет распространяться, если меньше 1, то угасать. Казалось бы всё так просто – расчитывай Ro и прогноз готов. Но если спустится на землю, оказывается что расчитать этот показатель точно очень сложно, если вообще возможно. Для УКР оценка диапазона, в который попадает Ro на конец января, составляет от 1.96 до 4.39. Это очень большой разброс между граничными значениями! Сложности рассчета Ro усугубляются тем, что это не константа, которая определяется раз и навсегда, как физические или химические константы. В ходе эпидемии Ro постоянно меняется либо в худшую сторону, если вирус становится более контагиозным, либо в лучшую сторону, если в человеческой популяции, которую «атакует» вирус, увеличивается «иммунная прослойка» - количество людей к нему невосприимчивых. Что касается вирулентности, то она оценивается по смертности.

B8. УКВ это искуственное создание или природный вирус?

Никаких признаков того, что этот вирус был «сконструирован» в лаборатории, не вижу. Такого же мнения и ведущие мировые эксперты по анализу геномов.

В9. Возможен ли вариант, что хотя УКВ и природный вирус, он был специально вброшен на Уханьский рынок.

На мой взгляд вероятность этого равна нулю. Но тех, кто в это верит, я вряд ли смогу переубедить.

В10. Насколько эффективны маски?

На этот простой вопрос сложно ответить. Дело в том, что эффективность масок очень мало изучалась в адекватно отконтролированных клинических испытаниях. Мне известно только одно такое испытание, при котором в стационарных условиях сравнивалось влияние ношения разного типа масок (хирургических и так называемых N95) на распространение респираторных инфекций. Оказалось, что маски немного помогают, но никакой разницы между обычной хирургической маской и значительно более дорогой маской N95 нет.
В силу отсутствия надёжной доказательной базы имеющиеся рекомендации основываются на здравом смысле, который не всегда приводит к одинаковым выводам. На мой взгляд, в скученном помещении (особенно больнице, поликлинике) лучше носить маску. На улице, особенно если нет толпы, она не нужна. Практически все сходятся в том, что значительно важнее, чтобы маску носили те, кто болен. Важно помнить, что воздушно-капельные инфекции передаются не только через воздух, но и через «грязные» руки. Следовательно, в эпидемической обстановке надо почаще мыть руки или обрабатывать их санитайзером.

В10. Можно ли заразиться через глаза?

По крайней мере один случай, когда этот путь заражения кажется высоковероятным, описан в научной публикации. Профессор из Пекина, который консультировал больных УП в Ухане, заразился будучи в почти полном защитном обмундировании, но без очков. К счастью, он выжил.

В11. Правда ли, что УКВ поражает только китайцев?

Неправда. Просто так получилось, что в Китае «немного больше» китайцев, чем не китайцев.

В12. На круизном лайнере в Японии в конце концов все заразятся?

Вряд ли, если не произойдет чего-то из ряда вон выходящего. Пока планируется, что 19 февраля всех здоровых, кто не был в прямом контакте с инфицированными УКВ, отпустят. Это подавляющее большинство, около 3500 человек. Тех, кто был в прямом контакте, оставят в карантине на 2 недели, начиная с даты госпитализации человека, с которым они контактировали. Но в последние дни количество вновь выявленных инфицированных на лайнере увеличилось. Это настораживает. Худший сценарий, если вирус на лайнере распространяется через вентиляцию. Ситуция конечно крайне неприятна для пассажиров лайнера, но с точки зрения эпидемиологического контроля против завоза вируса в Японию это почти идеальный вариант карантина.

В13. Вирус использует клетку как «щит», поэтому чтобы убить вирус нужно убить клетку?

Вирус использует клеточные «фабрики», прежде всего те, которые производят белки. С помощью этих «фабрик» вирус нарабатывает «строительные блоки» для воспроизвидения себя во множестве копий. В одних случаях это приводит к разрушению клетки, в которой вирус размножается, в других нет. Вне живой клетки вирус размножаться не может. Жизненый цикл вируса очень тесно переплетен с различными клеточными механизмами. Поэтому крайне сложно найти способы избирательного действия на вирус, которые не повреждают клетку-хозяина. Но такие примеры есть, хотя их и не много. Это анти-ВИЧ препараты (от ВИЧ не избавляют, но берут его под достаточно хороший контроль), новое поколение препаратов против вируса гепатита С (излечивают хронический гепатит С, пожалуй, это самое большое достижение в области противовирусной терапии), препараты против вирусов простого герпеса. Несколько менее эффективные, но также клинически полезны препараты против вируса гепатита В.

В14. А может лучше в качестве профилактики не есть летучих мышей?

Согласен что лучше, как и не курить, не пить, и т.д. и т.п. Попробуйте объяснить это тем, кто это делает. Так, чтобы дошло. А я понаблюдаю за Вашими успехами.
(с)colonelcassad.livejournal.com/5636330.html